Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) se pueden dividir en dos clases principales: PUFA ω-3 y PUFA ω-6, con la diferencia estructural primaria en las posiciones de sus dobles enlaces en la cadena de carbono. Los PUFA ω-6 tienen los primeros dobles enlaces que comienzan en el sexto carbono, mientras que los PUFA ω-3 comienzan en el tercer carbono, desde el extremo metilo de la cadena de carbono (el carbono ω) ( 3 ). Los dos principales PUFA ω-6 que generalmente se consumen en la dieta son el ácido linoleico (18: 2; ω-6; LA) y el ácido araquidónico (20: 4; ω-6; AA). Las dietas occidentales están dominadas por FA-6 PUFA pero contienen solo pequeñas cantidades de ω-3 PUFA con una proporción de ω-6 / ω-3 que llega a 20-30 ( 4) Los tres principales PUFA ω-3 son el ácido α-linolénico (18: 3; ω-3; α-LA), el ácido eicosapentaenoico (20: 5; ω-3; EPA) y el ácido docosahexaenoico (22: 6; ω- 3; DHA). El α-LA (18: 3; ω-3) no debe confundirse con el ácido γ-linolénico (GLA) que también es 18: 3, sino un ácido graso ω-6. LA (precursor de la serie ω-6 de ácidos grasos) y α-LA (precursor de la serie ω-3 de ácidos grasos) se consideran ácidos grasos esenciales porque no pueden sintetizarse en mamíferos. Comenzando con LA, los mamíferos pueden sintetizar secuencialmente GLA a través de Δ6-desaturasa (Fads2) luego AA a través de elongasa y Δ5-desaturasa (Fads1) ( 5 – 7) Por otro lado, α-LA se convierte en ácido estearidónico (C18: 4; ω-3) por Δ6-desaturasa; El ácido estearidónico se alarga y se convierte en EPA a través de Δ5-desaturasa. EPA agrega dos carbonos a través de elongase para formar ácido docosapentaenoico (22: 5; ω-3; DPA), luego agrega dos carbonos más a través de elongase seguido de desaturación por Δ6-desaturasa para producir ácido tetracosahexaenoico (24: 6; ω-3); La posterior eliminación de dos carbonos por oxidación β produce DHA. Aunque Δ6-desaturasa es ampliamente considerado como limitante de la velocidad para la síntesis secuencial de ALA a DHA ( 8 – 11 ), un estudio reciente reveló también que las reacciones de elongasa (mediada principalmente por elongasa-5 en los seres humanos) eran puntos de control, así ( 12) Estas restricciones enzimáticas limitan los niveles de tejido de EPA y DHA. En consecuencia, todavía necesitamos depender de la ingesta dietética para satisfacer las demandas fisiológicas de EPA y DHA.

Los efectos beneficiosos de los PUFA ω-3 están mediados por ellos mismos y por sus metabolitos bioactivos, como las resolvinas, las proteinas y las maresinas. Entre ellos, los metabolitos antiinflamatorios más estudiados son las resolvinas que tienen dos clases. Las resolvinas de la serie E incluyen RvE1, RvE2 y RvE3, todas las cuales son sintetizadas a partir de EPA por enzimas como el citocromo P450 (CYP 450), la ciclocigenasa-2 (COX-2) y la 15-lipoxigenasa (15-LOX) ( 13 , 14 ). Los resolvinas la serie D (RvD1-RvD6) se derivan de DHA por tales enzimas como la COX-2, 12/15 LOX, y 5-LOX ( 13 , 15 – 17 ). Estos metabolitos de los PUFA ω-3 compiten con los de los PUFA ω-6 para promover la resolución del ciclo inflamatorio ( 18 ,19 ), y han sido reconocidos cada vez más como los actores importantes en la atenuación de la inflamación y la regulación de la autoinmunidad ( 18 , 19 ).

La creciente evidencia de estudios en humanos y animales ha demostrado que los PUFA ω-3, principalmente EPA y DHA, pueden suprimir la inflamación y tener un papel beneficioso en una variedad de enfermedades humanas, incluidas enfermedades autoinmunes, diabetes, cánceres, enfermedad de Alzheimer (EA) y derrame cerebral ( 3 , 20 – 26) El aceite de pescado es el aceite derivado de los tejidos de los peces oceánicos oleosos. Los principales PUFA ω-3 en el aceite de pescado son EPA y DHA. Los investigadores a menudo usan aceite de pescado como fuente de AGPI ω-3 en intervenciones clínicas. Aunque los efectos de los PUFA ω-3 en estas enfermedades se han investigado ampliamente en las últimas décadas, una serie de estudios recientes que involucran el uso de un modelo genético transgénico, los ratones transgénicos fat-1 (o mfat-1), han arrojado nuevos luz en los mecanismos subyacentes a los efectos protectores de los PUFA ω-3. Los ratones transgénicos fat-1, inicialmente generados en el laboratorio de Kang ( 27 ) [y más tarde el modelo de ratón mfat-1 diseñado independientemente por nuestro grupo ( 28 )] llevan una Caenorhabditis elegans expresada globalmentetransgen fat-1 que codifica una desaturasa de ácido graso ω-3. La enzima FAT-1 puede convertir los PUFA ω-6 en las formas ω-3 correspondientes mediante la adición de un doble enlace a la posición ω-3, lo que permite la producción endógena de PUFA ω-3 al tiempo que reduce la relación ω-6: ω-3 en tejidos sin ajuste dietético especial ( 27 , 28 ). El modelo transgénico fat-1 permite a los investigadores eludir el tradicional enfoque dietético prolongado de alimentar con aceite de pescado a los animales, y se ha aplicado ampliamente a los estudios relacionados con enfermedades autoinmunes, tumorigénesis, enfermedades metabólicas y cardiovasculares, así como enfermedades neurológicas. ( 24 , 27 , 29 , 30 ).

En esta revisión, elegimos centrarnos en la comprensión actual de los efectos de los ácidos grasos ω-3 en enfermedades debilitantes como la artritis reumatoide (AR) ( 31 ), el lupus eritematoso sistémico (LES) ( 32 ), la diabetes tipo 1 (DT1 ) ( 33 ) y esclerosis múltiple (EM) ( 34) Aunque ha habido una gran cantidad de artículos de investigación clínica relacionados con la aplicación de PUFA ω-3 en diferentes indicaciones, quizás no debería sorprendernos que no todos los estudios publicados hayan llegado a las mismas conclusiones. Las razones detrás de tal discrepancia aún no están claras, aunque diferentes dosis, fuente y duración del tratamiento con PUFA ω-3 pueden haber jugado un papel en los resultados clínicos. Desafortunadamente, muchos de estos estudios no informaron las concentraciones sanguíneas de EPA / DHA de los pacientes inscritos, lo que hace difícil evaluar si los pacientes inscritos para sus estudios han obtenido suficiente EPA / DHA. Por lo tanto, para beneficio de los lectores, hemos ofrecido varias tablas formateadas (de ninguna manera completas, pero ciertamente representativas) que detallan el número de pacientes, la dosis, la duración y los resultados de cada ensayo (Tablas 1 –4 ).

FA-3 PUFA y artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune crónica que se manifiesta por articulaciones inflamadas y dolorosas, erosión ósea y deterioro funcional. Las lesiones conjuntos se caracterizan por la infiltración de linfocitos T, macrófagos y linfocitos B en la membrana sinovial, así como por la inflamación sinovial inducida por PUFAs metabolitos, citoquinas y metaloproteinasas de la matriz ( 58 – 60 ). La intervención de la AR con FA-3 PUFA ha atraído cada vez más atención. Uno de los primeros estudios sobre el impacto de los PUFA ω-3 en la artritis reumatoide se informó en Lancet en 1985 ( 35 ) ( Tabla 1) En este estudio piloto, diecisiete pacientes con AR consumieron un suplemento diario de 1.8 g de EPA durante 12 semanas. Al final del tratamiento, la intervención de la EPA acortó significativamente el tiempo de rigidez matutino que el grupo de control a las 12 semanas y disminuyó el número de articulaciones sensibles a las 12 semanas desde el inicio. Varios años después de este estudio, Kremer et al. informó en 1990 que el número de articulaciones sensibles mejoró significativamente desde el inicio después de la intervención de dosis bajas y altas con suplemento de aceite de pescado ( 36 ) ( Tabla 1 ). Además de tales efectos beneficiosos, un metabolito derivado de FA-6 PUFA, leucotrieno B4 (LTB 4 ), generado por los neutrófilos de los pacientes tratados con aceite de pescado, disminuyó significativamente ( 36 ) ( Tabla 1) En un estudio prospectivo, sesenta pacientes con AR activa se inscribieron en un ensayo aleatorizado de 12 semanas, que recibieron un suplemento de aceite de pescado o un suplemento de aceite de pescado con aceite de onagra (enriquecido en GLA), o ninguna intervención ( 37 ) ( Tabla 1) La suplementación diaria de aceite de pescado solo o en combinación con aceite de onagra mejoró significativamente el número de articulaciones sensibles y la puntuación de la escala analógica visual (VAS). Hubo una fuerte disminución en la proporción de ácidos grasos ω-6 / ω-3 en las muestras de plasma de los grupos de sujetos que recibieron aceite de pescado, lo que estuvo fuertemente relacionado con las mejoras clínicas. Beyer y col. informó en un estudio de nutrición que involucró a 78 pacientes con AR, de los cuales el 58% tenía AR activa, que el consumo de la ingesta recomendada de mariscos se correlacionó con un mejor resultado de la enfermedad de AR ( 38 ) ( Tabla 1) En un estudio separado, dieciséis pacientes recibieron una dosis diaria de 2.04 g de EPA y 1.32 g de DHA durante 12 semanas, los resultados también mostraron una reducción significativa en el índice de inflamación articular y la duración de la rigidez matutina, así como una disminución de la producción de LTB4 por el neutrófilos aislados de la sangre de los pacientes ( 39 ) ( Tabla 1 ). Un metaanálisis de 23 estudios clínicos similares reveló un hallazgo bastante consistente de que los PUFA ω-3 tuvieron un efecto beneficioso sobre la inflamación de las articulaciones, el dolor y la rigidez matutina, y que hubo una reducción significativa en la dosis requerida de medicamentos antiinflamatorios esteroideos ( 40 ) ( Tabla 1 ).

En un estudio de modelo animal, la alimentación con aceite de pescado en ratones retrasó la aparición y redujo la incidencia y la gravedad de la artritis inducida por colágeno tipo II en comparación con el grupo alimentado con aceite vegetal ( 61 ). En la cepa de ratón DBA / 1 susceptible, la ingesta diaria de PUFA ω-3 marinos en forma de fosfolípidos retrasó la aparición de artritis, disminuyó la gravedad, redujo la hinchazón de las patas y la patología de la articulación de la rodilla en la artritis inducida por colágeno ( 62 ). Tanto la EPA como el DHA también han demostrado suprimir la artritis inducida por estreptococos en ratas, aunque la EPA parece ser más efectiva que el DHA ( 63).) Como prueba adicional, la producción endógena de PUFA ω-3 en los ratones transgénicos con grasa 1 atenuó drásticamente la artritis, así como los niveles locales y sistémicos de citocinas inflamatorias después del establecimiento de la AR, mientras que los ratones de control de tipo salvaje desarrollaron artritis manifiesta ( 64 ). Por lo tanto, tanto en modelos animales como en pacientes, los PUFA ω-3 fueron capaces de disminuir no solo la incidencia sino también la gravedad de la AR.

Los mecanismos subyacentes a la regulación de la inmunidad iniciada por PUFA ω-3 en la AR pueden ser varios. La mayoría de los estudios se centraron en mediadores moleculares, incluidas las citocinas, los metabolitos y las especies reactivas de oxígeno; otros han interrogado los roles de las células inmunes como las células T y las células presentadoras de antígeno. En el estudio de Espersen et al. ( 41 ) ( Tabla 1 ), el nivel de interleucina-1β (IL-1β) en plasma se suprimió significativamente en los pacientes que consumieron aceite de pescado en la semana 6 de la prueba, y se observó una disminución significativa adicional unas semanas después. Incluso en voluntarios sanos, un estudio clínico que incluyó la administración de suplementos de aceite de pescado ha demostrado una reducción en el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), IL-1β e interleucina-6 (IL-6) en células monocíticas estimuladas por endotoxina ( 65).), Aunque los resultados de algunos otros estudios no corroboran estos resultados ( 66 – 68 ). Recientemente, se ha propuesto que la interleucina-17 (IL-17) es una citocina clave en el inicio y desarrollo de la AR ( 69 , 70 ). Los estudios que utilizan suplemento de aceite de pescado encontrado que DHA y EPA tienen beneficio anti-inflamación mediante la reducción de la población de interferón-γ (IFN-γ) y IL-17 de producción de CD4 + células T en humanos y animales ( 71 – 74) Por lo tanto, la supresión de las citocinas inflamatorias es probablemente un factor importante que contribuye a la mejora de los signos y síntomas clínicos en pacientes con AR. En células cultivadas, los estudios también informaron que EPA y DHA podrían inhibir la producción de TNF-α, IL-1β, y IL-6, el panel clásico de citocinas pro-inflamatorias ( 75 – 78 ). Los resultados derivados de estos estudios clínicos y celulares también fueron corroborados por hallazgos similares en otros modelos animales ( 24 , 30 ). Por ejemplo, los ratones transgénicos fat-1 mostraron fuertes efectos antiinflamatorios que hicieron que los tejidos fueran muy resistentes a la muerte celular inducida por las citocinas (IL-1β y TNF-α) ( 24 , 30) Los metabolitos inflamatorios, prostaglandina E2 (PGE 2 ) y LTB 4 , disminuyeron bruscamente en los tejidos de los ratones gordos-1. La producción endógena de PUFA ω-3 también atenuó notablemente la activación inducida por citocinas del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-κB) y la quinasa 1/2 relacionada con la señal extracelular (ERK1 / 2) ( 24 , 30 )

Nuestro estudio reciente y muchos otros estudios revelaron que la incubación de EPA y DHA con las células T humanas aisladas podría inhibir la proliferación de células T humanas y su producción de IL-2 ( 79 – 83 ). Hallazgos similares también se hicieron en las células T aisladas de ratones ( 80 ). In vivo , se ha demostrado que una ganancia en la dieta de PUFA ω-3 corrige el desequilibrio de las relaciones Th1 y Th2 en modelos de enfermedades autoinmunes mediadas por Th1 como RA y EAE ( 84 – 86) Por lo tanto, tanto la proliferación como la diferenciación de las células T podrían regularse mediante PUFA ω-3. EPA y DHA también pueden haber influido en la función de las células presentadoras de antígeno. Estudios derivadas de células cultivadas han demostrado que la expresión de complejo principal de histocompatibilidad (MHC) II y la presentación de antígenos a través de MHC II se podría reducir de manera significativa después de la exposición a EPA y DHA ( 87 – 89 ). Estos hallazgos también están respaldados por las observaciones en ratones alimentados con aceite de pescado ( 90 ) o en humanos con suplementos de EPA / DHA ( 91).) En conjunto, estas investigaciones respaldaron el concepto de que los PUFA ω-3 pueden disminuir los niveles de citocinas inflamatorias, modular la diferenciación de células T, reducir la presentación de antígenos a través de MHC II y corregir de manera importante un rango de condiciones patológicas de AR.

 

FA-3 PUFA y lupus eritematoso sistémico

Además de las investigaciones de PUFA ω-3 en el tratamiento de la AR, también se han realizado varios estudios en modelos animales y ensayos clínicos que evalúan los efectos de la suplementación dietética de PUFA ω-3 en otras enfermedades autoinmunes, como el LES ( 42 , 92 ). El LES es un trastorno autoinmune común con diversas manifestaciones clínicas que incluyen inflamación, anomalías de los vasos sanguíneos y depósito de inmunocomplejos, todos asociados con autoanticuerpos contra componentes celulares ( 93 , 94 ). Dado que el ensayo clínico más temprano en 1989 ( Tabla 2 ), se han realizado siete principales estudios clínicos publicados que se centran en la relación entre omega-3 PUFAs y SLE ( 42 – 48) ( Tabla 2 ). Todos menos uno de los estudios clínicos ( 48 ) ( Tabla 2 ) informaron efectos beneficiosos, incluida la mejora de la función endotelial, la actividad de la enfermedad o los marcadores inflamatorios después de la implementación de PUFA ω-3 en pacientes con LES. En todos los estudios con resultados positivos, parecieron ser necesarias más de 12 semanas de intervención. En un reciente ensayo aleatorizado de 6 meses controlado con placebo que incluyó a cincuenta pacientes con LES ( 47 ) ( Tabla 2), los pacientes que recibieron la intervención de FA-3 PUFA (2,25 g de EPA y 2,25 g de DHA) mostraron una mejora notable en sus puntajes derivados de la Evaluación global del médico (PGA) y la Encuesta de salud de formulario corto RAND 36-Item (RAND SF-36, Versión 1.0) Los niveles circulantes de varios marcadores inflamatorios, incluidos IL-13 e IL-12, disminuyeron significativamente ( 47 ) ( Tabla 2 ). Un estudio clínico nutricional de pacientes con LES encontró que los patrones dietéticos bajos en AGPI ω-3 y altos en carbohidratos se correlacionaron positivamente con la gravedad de la actividad de la enfermedad, los lípidos séricos adversos y la presencia de placa ( 46 ) ( Tabla 2 ). Un ensayo factorial doble ciego, doble controlado con placebo en 52 pacientes con LES ( 45 ) (La Tabla 2 ) informó una disminución significativa en la puntuación SLAM-R (Medida de actividad del lupus sistémica revisada) de 6.12 a 4.69 en los sujetos que recibieron EPA / DHA en comparación con los que recibieron placebo. En el estudio realizado por Das y colegas ( 44 ) (Tabla 2 ), la suplementación oral diaria de incluso moderado EPA y DHA (EPA 162 mg, DHA 144 mg) indujo una remisión prolongada de LES en diez pacientes. Además, EPA y DHA también suprimieron la proliferación de células T y la producción de IL-1, IL-2, así como TNF-α in vitro e in vivo ( 44 ) (Tabla 2) Un estudio clínico comparativo comparó las composiciones de ácidos grasos (FA) en los glóbulos rojos (RBC) y el plasma entre las pacientes con LES y las mujeres con antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV) o aquellas con LES sin antecedentes de ECV ( SLE + CVD y SLE-CVD) ( 5 ). Los niveles plasmáticos de EPA y el índice ω-3 (EPA + DHA) fueron significativamente más bajos en los pacientes con LES que en los controles de CVD. En RBC, la proporción de AA a EPA también fue significativamente mayor en los pacientes con LES que en los controles. Por lo tanto, aunque no hubo intervención con el suplemento de PUFA ω-3, estos pacientes con LES claramente tenían composiciones alteradas de plasma y FA de glóbulos rojos que favorecían la patología de la inflamación ( 5).) Después de este estudio, Luca Navarini et al. analizó ácidos grasos o metabolitos en las muestras de plasma de pacientes con LES ( 95 ). Se descubrió que RvD1, el principal producto metabólico del DHA, era notablemente más bajo en las muestras de pacientes con LES que en los controles sin LES ( 95 ), lo que respalda aún más el potencial de usar PUFA ω-3 y sus metabolitos en el manejo clínico. de LES.

La creciente evidencia construida en modelos animales con LES respalda firmemente los beneficios preventivos y terapéuticos de los PUFA ω-3 contra el LES. Aunque varios modelos de LES se han utilizado ampliamente en estudios publicados en animales, decidimos centrarnos en los resultados derivados de los ratones NZB / NZW F1 (en adelante denominados B / W F1) porque es un modelo clásico de LES espontáneo con un parecido cercano con el desarrollo del LES humano. Fernandes y col. descubrieron que una dieta rica en ácidos grasos chain-3 de cadena larga (10%) retrasó el inicio, atenuó la gravedad de las enfermedades autoinmunes y prolongó la supervivencia de las hembras B / W F1 ratones ( 96)) Dicha mejora de la enfermedad autoinmune se atribuyó principalmente a la elevación del factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1) e IL-4, así como a la reducción de las citocinas proinflamatorias IL-2 de los esplenocitos de ratones B / W F1 ( 96 ) . Quizás no sea sorprendente, en su siguiente estudio, el análisis de ácidos grasos reveló niveles significativamente elevados de EPA y DHA en las muestras de tejido renal de los animales alimentados con EPA / DHA, y confirmó que la disminución de la expresión de TGF-β1 desempeñó un papel clave en El desarrollo del LES ( 97 ). En un estudio independiente independiente, los ratones B / W F1, después de alimentarse con aceite de linaza (que contiene 70% de PUFA ω-3), mostraron títulos más bajos de anticuerpos contra el ADN, así como cardiolipina y daño renal menos grave que el B / W F1 ratones alimentados con dietas de control ( 98) De acuerdo con estos hallazgos, Halade et al. descubrieron que el EPA / DHA concentrado (Lovaza®) tenía un efecto terapéutico dependiente de la dosis en la progresión del LES: la dieta que contenía Lovaza al 1% extendía la vida útil máxima a 517 días; y la dieta que contenía 4% de Lovaza prolongó aún más la vida media (502 d) y máxima (600 d) en ratones B / W F1 en comparación con los mismos ratones alimentados con dieta estándar de comida (301 d) ( 99) Además, la dieta que contiene 4% de Lovaza disminuyó significativamente los anticuerpos anti-dsDNA, glomerulonefritis y citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α) en los esplenocitos. En particular, la activación de NF-κB y la translocación nuclear p65 también se redujeron en una dieta que contiene Lovaza al 4% en comparación con la dieta de control. Un estudio independiente de Pestka et al. encontraron que las dietas enriquecidas con PUFA ω-3 retrasaron el inicio y atenuaron notablemente la gravedad de la glomerulonefritis autoinmune, los autoanticuerpos plasmáticos y la proteinuria en los ratones B / W F1 ( 100 ); Es importante destacar que dicha supresión de la autoinmunidad se correlacionó con una reducción generalizada de la expresión génica específica de células T CD4 + en los riñones y / o bazos de los ratones SLE ( 100) Por lo tanto, la suplementación oral diaria de PUFA ω-3 ha mostrado efectos terapéuticos prometedores, incluso a dosis bajas, al suprimir la glomerulonefritis y extender la esperanza de vida en pacientes y animales propensos a LES, muy probablemente a través de la reducción de las citocinas inflamatorias. Estos estudios demostraron además que los PUFA ω-3 podrían aliviar la gravedad y retrasar la progresión del LES mediante la regulación.

 

FA-3 PUFA y diabetes tipo 1

La DT1 es una enfermedad autoinmune poligénica y específica de un órgano, en la que una determinada subclase de linfocitos T participa en la ejecución de ataques autoinmunes que conducen a la destrucción de las células β pancreáticas ( 101 , 102 ). Dos estudios clínicos observacionales recientes a gran escala revelaron claros beneficios preventivos y terapéuticos contra el desarrollo de T1D a través de una intervención temprana con agentes enriquecidos con EPA / DHA para bebés y niños. Stene y col. inicialmente informado en un gran estudio de casos y controles basado en la población que el suplemento dietético de aceite de hígado de bacalao y vitamina D en el primer año de vida redujo significativamente la incidencia de T1D de inicio en la infancia ( 49 ) ( Tabla 3) En un estudio de observación longitudinal separado (parte del Estudio de autoinmunidad de la diabetes en los jóvenes, DAISY), Norris y sus colegas mostraron que el suplemento de EPA / DHA a partir del primer año de vida redujo drásticamente la incidencia de autoinmunidad de islotes y los títulos de autoanticuerpos en niños con alto riesgo de T1D ( 50 ) ( Tabla 3 ). En un intento por tratar un T1D de inicio en la infancia, el grupo de Ricordi normalizó con éxito la glucosa en sangre y redujo drásticamente la dosis de insulina inyectada a solo una vez al día después de un año y medio de EPA / DHA oral y suplemento de vitamina D en un niño de 8 años. niño ( 51 ) ( Tabla 3) Se realizó un ensayo piloto multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y piloto de suplementación con DHA, que comenzó en el último trimestre del embarazo (41 lactantes) o en los primeros 5 meses después del nacimiento (57 lactantes) con un alto riesgo genético de diabetes tipo 1. realizado por el grupo del Dr. Chase ( 52 ) ( Tabla 3 ). No hubo reducciones estadísticamente significativas en los niveles sanguíneos de citocinas inflamatorias, como IL-1β, TNF-α o la subunidad p40 interleucina-12 (IL-12p40). Sin embargo, la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) fue significativamente menor en los lactantes tratados con DHA en lactancia en comparación con todos los lactantes alimentados con fórmula a los 12 meses de edad, lo que sugiere que la matriz nutricional de la leche materna, particularmente aquellos con mayor DHA contenido, tiene un efecto antiinflamatorio ( 52 ) (Tabla 3 ).

Una serie de estudios genéticos y clínicos recientes han arrojado nueva luz sobre los mecanismos y el potencial terapéutico de los PUFA ω-3 para suprimir la autoinmunidad, así como para proteger y mejorar las funciones de los islotes. En estudios con animales, Otani et al. informaron que una baja proporción de ω-6 / ω-3 a 3.0 en la dieta materna durante la gestación y la lactancia retrasó la aparición de diabetes en la descendencia de ratones NOD ( 103 ). Su estudio adicional indicó que la dieta con una baja proporción de ω-6 / ω-3 comenzó inmediatamente después del inicio de la diabetes abierta, la supervivencia prolongada de la diabetes tipo 1 en ratones NOD ( 104 ). Sin embargo, un estudio realizado por un grupo diferente no pudo ver un retraso significativo en la aparición de diabetes con la suplementación de aceite de pescado ( 105) El autor atribuyó estos resultados a la baja potencia del método estadístico y la posibilidad de que EPA / DHA haya sufrido oxidación después de descongelarse de la condición de almacenamiento a -20 ° C ( 105 ). Sin embargo, otros factores, incluyendo la dosis y las concentraciones de EPA / DHA administrado, no deben excluirse.

La investigación reciente proveniente de nuestro propio grupo reveló que la elevación de los PUFA ω-3 celulares a través de la expresión transgénica de la grasa-1 bloqueó casi por completo a las células β pancreáticas del ataque de las citocinas proinflamatorias, al tiempo que aumentó significativamente la secreción de insulina ( 30 ). Estos efectos fueron mediados principalmente por la reducción de la secreción de PGE 2 de los islotes y las células β, lo que sugiere que el control de la inflamación mediante la reducción de los PUFA ω-6 y sus metabolitos fue el tema principal en la regulación de las funciones de las células β ( 30 ) Estos hallazgos derivados del modelo transgénico fat-1 también fueron consistentes con los resultados de estudios nutricionales anteriores de que el aumento en la dieta de los PUFA marinos ω-3 podría restaurar la secreción de insulina con palmitato ácido o LA (106 , 107 ).

En nuestro último informe publicado que usa ratones NOD diabéticos tipo 1 espontáneos, una dieta enriquecida con EPA / DHA y una terapia génica con grasa 1 no solo retrasaron el inicio sino que también revirtieron la autoinmunidad y la diabetes ( 80 ). Ambos métodos de tratamiento, proporcionados como una modalidad preventiva o terapéutica, suprimieron significativamente las poblaciones de células Th1 y Th17, redujeron los niveles secretados de IFN-γ e IL-17, aumentaron la proporción de Th2 y células T reguladoras (Tregs). Por lo tanto, los cambios globales iniciados por EPA / DHA en las células T CD4 + son probablemente los mecanismos celulares primarios que detienen el desarrollo de la autoinmunidad en T1D ( 80 ). Múltiples mecanismos moleculares pueden haber contribuido a los efectos de los PUFA ω-3 en CD4 +Diferenciación de células T. En particular, los metabolitos de los PUFA desempeñaron papeles críticos en la modulación del sistema inmune. Por ejemplo, los eicosanoides derivados del ácido araquidónico (un PUFA ω-6), sintetizados a través de las actividades de enzimas como la lipoxigenasa, la ciclooxigenasa y el citocromo P450, a menudo tienen un efecto proinflamatorio ( 108 ). Por el contrario, los eicosanoides y docosanoides derivados de EPA / DHA son menos inflamatorios que los de los PUFA ω-6 ( 16 ). En nuestro análisis, diferentes eicosanoides y docosanoides desempeñaron distintos papeles en la diferenciación de células T CD4 + ( 80) La prostaglandina D3 (PGD3) (metabolito derivado de la EPA) tuvo un fuerte efecto inhibitorio sobre la diferenciación Th1 y Th17 y aumentó el porcentaje de Th2 y Treg.17, 18-dihidroxi-5Z, 8Z, 11Z, 14Z-ácido eicosatetraenoico (17,18 -DiHETE), otro metabolito derivado de la EPA, solo disminuyó la población de Th17. Uno de los metabolitos derivados de DHA, resolvin D1 (RvD1), tuvo un fuerte efecto inhibitorio sobre la diferenciación de Th1 y promovió la diferenciación de Th2 y Tregs. Por el contrario, los eicosanoides proinflamatorios (sintetizados a partir de AA), como el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE) y el ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), tuvieron exactamente los efectos opuestos sobre la diferenciación de células T CD4 + ingenuas que los de metabolitos derivados de EPA / DHA ( 80 ).

El grupo Olefsky ha identificado un receptor para PUFA ω-3, que es el receptor 120 acoplado a proteína G (GPR120), que puede mediar al menos en parte el efecto antiinflamatorio de los PUFA ω-3 ( 103 , 109 ). GPR120 se une a β-arrestin2 e inhibe la activación mediada por la proteína de unión TAK1 1 (TAB1) de la quinasa 1 activada por el factor de crecimiento transformante β (TAK1), proporcionando un mecanismo para la inhibición del receptor Toll-like (TLR) relacionado con NF-κB señalización y señalización proinflamatoria TNF-α ( 103 , 109 ) (ver el modelo propuesto en la Figura 1) La deficiencia de GPR120 en ratones y humanos produjo síntomas muy similares a los de los ratones de tipo salvaje alimentados con dietas BAJA ω-3 PUFA, que incluyen un gasto energético reducido, obesidad, resistencia a la insulina y un estado elevado de inflamación ( 114 ).

Nuestros estudios recientes revelaron además que el mTOR se ha convertido en un importante interruptor de señalización para la diferenciación regulada por PUFA ω-3 de las células T auxiliares CD4 + ( 110 ). En particular, se ha demostrado que la aplicación de rapamicina inhibe la proliferación de células T y la diferenciación a Th1 incluso en presencia de moléculas coestimuladoras de TCR, como CD28 ( 82 ). La mutación específica de células T del gen mTOR o el tratamiento con rapamicina podría suprimir la diferenciación a células Th17 ( 115 ). Por el contrario, la rapamicina o la disminución de la actividad de mTOR promovieron que las células T CD4 + ingenuas se diferenciaran en Tregs ( 115).) EPA / DHA y PUFA ω-6 (particularmente AA) tuvieron los efectos opuestos en la vía de señalización de mTORC1. EPA / DHA redujo la fosforilación de la proteína ribosómica S6, indicativa de inhibición de la actividad de mTORC1, mientras que AA aumentó los niveles de fosforilación de la proteína S6 al activar mTORC1. Además, la rapamicina, el inhibidor de mTOR, bloqueó completamente la diferenciación Th1 inducida por AA. Por lo tanto, el impacto totalmente opuesto de los PUFA ω-6- y ω-3 en la regulación de los complejos mTOR sirve a un interruptor molecular para dictar el destino de diferenciación de las células T CD4 + después del tratamiento de los PUFA ( 80 ) (para un modelo de trabajo propuesto , ver Figura 1 ).

Curiosamente, incluso en un modelo diabético inducido químicamente ( estreptozotocina , STZ), el enriquecimiento pancreático de PUFA ω-3 como resultado de la expresión de grasa-1 también podría prevenir el desarrollo de diabetes ( 116 ). Este efecto dramático fue acompañado por la reducción de la expresión de genes de citocinas proinflamatorias, el bloqueo de la activación de NF-κB y una supresión brusca de los mediadores de lípidos derivados de PUFA proinflamatorios en el páncreas de los ratones gordos-1 ( 116 ). En contraste, los metabolitos antiinflamatorios derivados de la EPA, la lipoxina A4 (LXA4) y el ácido 18-hidroxi-5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 16E-eicosapentaenoico (18-HEPE), estaban muy elevados en la grasa tratada con STZ -1 ratones ( 116) Tomados en conjunto, estos estudios clínicos y en animales han brindado la esperanza de que la intervención con PUFA ω-3 se pueda aplicar con éxito a la prevención e incluso al tratamiento terapéutico de la diabetes tipo 1. Se requieren estudios adicionales para validar el efecto de la administración de ácidos grasos ω-3 en la progresión de la DT1.

En conjunto, la reducción de los PUFA ω-6 y la elevación de la ingesta de PUFA ω-3 son fundamentales para la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo 1, lo que debería ayudar a dirigir la futura intervención clínica con suplementos de EPA / DHA.

 

FA-3 PUFA y esclerosis múltiple

La EM es una enfermedad inflamatoria autoinmune crónica del cerebro y la médula espinal en la que la infiltración de células inmunes promueve la inflamación, la desmielinización y la degeneración neuroaxonal, lo que daña la señalización neuronal ( 117 , 118 ). En las etapas iniciales de la enfermedad, la mayoría de los pacientes experimentan disfunción neurológica reversible, que generalmente dura varios días o semanas. Con el tiempo, se desarrollan déficits cognitivos y clínicos irreversibles ( 119 , 120 ).

Los PUFA ω-3 han atraído una gran atención como agentes potenciales en el manejo clínico de la EM debido a sus funciones antiinflamatorias, antitrombóticas, antioxidantes e inmunomoduladoras ( 118 , 121 – 123 ). De hecho, inspirado en gran medida por la observación de Swank de que se produjo una mayor incidencia de EM en noruegos con dietas de niveles más altos de grasas animales y productos lácteos que aquellos con dietas de mayores cantidades de pescado, se han realizado varios estudios clínicos centrados en suplementos dietéticos como vitamina D, ácidos grasos poliinsaturados u otras dietas específicas ( 124) Un estudio de intervención noruego de los pacientes con EM recién diagnosticada informó que un régimen de tratamiento de 2 años con un suplemento de 0,9 g / día de ácidos grasos marinos de cadena larga y vitaminas mostró una reducción significativa en la tasa de exacerbación anual media y la escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) en comparación con los valores previos al estudio ( 53 ) ( Tabla 4 ). En un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo con puntaje de EDSS e inflamación como resultados primarios, se observó una mejora significativa en EDSS en comparación con placebo en los pacientes que tomaron suplementos de ácido graso ω-3 más vitamina D ( 54 ) ( Tabla 4) En un estudio de casos y controles de incidentes multicéntricos (que incluyó 267 casos y 517 controles) realizado en cuatro regiones de Australia, la alta ingesta de AGPI ω-3 se asoció fuertemente con una disminución del riesgo de un primer diagnóstico clínico del sistema nervioso central (SNC) ) desmielinización ( 55 ) ( Tabla 4 ). En un ensayo doble ciego y aleatorizado durante 1 año, 27 pacientes con EM remitente recurrente (EMRR) fueron tratados con las mismas dosis de AGPI ω-3 y aceite de oliva ( 56 ) ( Tabla 4) Los pacientes se dividieron aleatoriamente en dos grupos: el grupo ω-3 con ingesta de grasas en la dieta restringido a <15% de la ingesta diaria de calorías y el grupo de aceite de oliva con ingesta de grasas en la dieta a <30%. Los resultados no mostraron un efecto significativo sobre la tasa de recaída o las puntuaciones de gravedad clínica (EDSS) después de la intervención de 12 meses. Sin embargo, los pacientes con EM recurrente-remitente se beneficiaron de una dieta baja en grasas complementada con AGPI FA-3 como el cambio medio de la tasa de recaída en el grupo ω-3: −0.797 recaídas / año ( P = 0.021) vs. −0.69 ( P = 0,044) en el grupo de control de aceite de oliva ( 56 ) ( Tabla 4) Sin embargo, no todos los estudios clínicos arrojaron resultados positivos. Torkildsen y col. evaluó el efecto de los PUFA ω-3 sobre la gravedad de la enfermedad de la EM en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo ( 57 ) ( Tabla 4 ). Aplicaron 1.350 mg de EPA más 850 mg de DHA al día en el grupo de tratamiento con placebo como grupo de control durante 6 meses. La resonancia magnética (MRI) se aplicó para cuantificar el número de nuevas lesiones potenciadas con gadolinio potenciadas en T1 durante los primeros 6 meses. La tasa de recaída, la progresión de la discapacidad, la fatiga y la calidad de vida se midieron después de 9 y 24 meses. No hubo diferencias entre los grupos de PUFA ω-3 y los grupos de placebo durante los primeros 6 meses en el número de nuevas lesiones por resonancia magnética con gadolinio, así como en la actividad de la enfermedad después de 6 meses o 24 meses (57 ) ( Tabla 4 ). Todavía no está claro acerca de la discrepancia de los resultados en diferentes ensayos, aunque la dosis, la fuente y las concentraciones de los agentes de EPA / DHA, la duración del ensayo y los métodos de evaluación podrían haber llevado a diferentes resultados al final de la prueba. juicio.

Algunas de las observaciones clínicas positivas mencionadas anteriormente provocaron una serie de estudios de investigación celular y animal sobre los efectos de los PUFA ω-3 en el desarrollo de la EM. Como se describió anteriormente, varios grupos diferentes (incluyendo el nuestro) han informado de que ω-3 PUFAs podría inhibir la activación de NF-kappa B a través de aumento de la expresión de PPAR ( 24 , 30 , 125 – 128 ), que a su vez reduce la producción de marcadores inflamatorios En un tratamiento combinatorio con DHA y ácido todo-trans-retinoico (un derivado bioactivo de la vitamina A), la expresión del gen IL-17 y RORγt, que es vital para el inicio y la progresión de la EM, se atenuó significativamente en las PBMC aisladas de los pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (129 ). La adición de EPA y DHA en células cultivadas disminuyó significativamente la producción y actividad de la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) e inhibió la migración de células T humanas derivadas de los PBMC de pacientes con EM, lo que implicó la reducción de la capacidad de infiltración de T- células ( 130 ).

Kong y col. informó por primera vez en 2011 que los ácidos grasos ω-3 en la dieta podrían suprimir EAE en un modelo animal ( 73 ). Su extenso trabajo demostró que el tratamiento previo de las células dendríticas (DC) derivadas de la médula ósea con DHA podría prevenir la maduración de DC inducida por LPS y debilitar la estimulación de las células T específicas de antígeno ( 73 ). De acuerdo con estas observaciones in vitro , los resultados del modelo animal demostraron además un menor número de células T CD4 + productoras de IFNγ e IL-17 tanto en el bazo como en el SNC ( 73 ). En otro estudio independiente, los ratones con EAE inducida por glucoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) mostraron un retraso significativo en la aparición y mejora de la gravedad por la dieta enriquecida con DHA ( 131) En dicho contexto, los ratones hembra fueron alimentados durante 4 semanas con la dieta de control, o con la dieta que contenía 0.3 o 1.0% de DHA en forma de fosfolípidos (PL) o triacilglicerol (TAG) antes de la inducción de EAE y durante 4 semanas después de la EAE. inducción. El DHA en forma de TAG pareció ser efectivo en puntajes diarios más bajos en la fase temprana de EAE durante el día 9-16, mientras que el DHA en forma de PL fue efectivo en disminuir los puntajes diarios en el resultado final durante el día 23-28 ( 131 ). El aumento del contenido de EPA en la dieta parece tener un beneficio similar al de la dieta enriquecida con DHA. Unoda y col. descubrieron que la dieta enriquecida con EPA redujo significativamente las puntuaciones clínicas de EAE e inhibió notablemente la producción de IFN-γ e IL-17 ( 132) De acuerdo con estos hallazgos en los estudios de intervención nutricional, el modelado de la EM con cuprizona en los ratones con grasa 1 reveló que la producción endógena de PUFA ω-3 promovió fuertemente la remielinización después de una lesión tóxica a los oligodendrocitos del SNC a través de la modulación del sistema inmune ( 133 , 134 ) Curiosamente, algunos de los efectos protectores fueron mediados al menos en parte a través de metabolitos lipídicos derivados de la EPA, como el 18-HEPE al actuar directamente sobre los oligodendrocitos y las neuronas ( 133 , 134 ). Tomados en conjunto, los resultados de las investigaciones clínicas y los modelos animales proporcionaron la esperanza de aplicar altas dosis de agentes EPA / DHA en el tratamiento de la EM.

 

Conclusión

Los hallazgos prometedores provenientes del trabajo de investigación acumulativo durante la última década solidificaron el papel de los PUFA ω-3 como un candidato potencial para prevenir o incluso tratar enfermedades autoinmunes como diabetes tipo 1, AR, LES, EM. Sin lugar a dudas, muchos de los efectos beneficiosos de los PUFA ω-3 se remontan a sus acciones antiinflamatorias; sin embargo, también pueden existir otros mecanismos, como la regulación de la actividad de mTOR. Aunque todavía enfrenta algunos problemas técnicos, en particular la evaluación clínica de la eficacia y la seguridad, el uso de altas dosis de EPA / DHA o terapia génica grasa-1 para generar PUFA endógenos-3 tiene un enorme potencial en el tratamiento clínico de estas enfermedades debilitantes.

Fuentes; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6776881/


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